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導(dǎo)言：基于大規(guī)模數(shù)據(jù)和計(jì)算機(jī)技術(shù)，探究活性原料的作用靶點(diǎn)、通路等分子間的相互作用網(wǎng)絡(luò)，為了原料研發(fā)提供更加精準(zhǔn)、高效的解決方案。

近年來，以中藥提取物為主要活性成分的美容化妝品越來越受到廣大消費(fèi)者的青睞，在《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》中也明確表示：“鼓勵(lì)和支持運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，結(jié)合我國(guó)傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目和特色植物資源研究開發(fā)化妝品。”

但由于中藥成分復(fù)雜，很難完全了解這些具有多種活性成分的中藥是如何發(fā)揮其美容作用的。目前，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已廣泛應(yīng)用于中藥研究，并被作為探索成分、靶點(diǎn)和藥效之間復(fù)雜關(guān)系的有效工具。通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以快速采集中藥的有效成分和潛在靶點(diǎn)，并基于結(jié)果構(gòu)建“中藥-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)互作（protein-protein interaction，PPI）網(wǎng)絡(luò)分析和分子對(duì)接等手段，篩選中藥中可能發(fā)揮作用關(guān)鍵成分及作用的核心靶點(diǎn)，并通過計(jì)算機(jī)模擬的手段預(yù)測(cè)成分與靶點(diǎn)間的結(jié)合情況，更便于發(fā)現(xiàn)和理解中藥發(fā)揮功效的作用成分和作用機(jī)理。

我們以發(fā)表在《Journal of Ethnopharmacology》雜志上題目為 “Explorating the mechanism of Huangqin Tang against skin lipid accumulation through network pharmacology and experimental validation”的文章中網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的部分進(jìn)行舉例說明：

黃芩湯是出自《傷寒論》中的一首常用方劑，由黃芩，白芍，甘草和大棗配伍而成，已有臨床研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯可用于緩解痤瘡的發(fā)生和發(fā)展，是否黃芩湯也能夠通過外用于面部皮膚發(fā)揮中藥復(fù)方多方面多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)來達(dá)到改善痤瘡的效果仍有待證實(shí)。

作者共篩選得到336個(gè)黃芩湯的成分和407個(gè)皮脂相關(guān)靶點(diǎn)。取交集后得到65個(gè)黃芩湯-皮脂共同靶點(diǎn)，如圖1所示。

圖1 | 黃芩湯和皮脂的交集靶點(diǎn)

為觀察成分與靶點(diǎn)間的關(guān)聯(lián)，篩選有效活性成分，作者將黃芩湯作用于皮脂161個(gè)成分和65個(gè)潛在作用靶點(diǎn)繪制為“中藥-成分-靶點(diǎn)”的網(wǎng)絡(luò)圖，如圖2所示。其中143個(gè)成分可以與多個(gè)潛在靶點(diǎn)相結(jié)合，表明黃芩湯及其成分可能通過作用于多個(gè)靶點(diǎn)，并引起復(fù)雜的藥理學(xué)變化，從而產(chǎn)生綜合效應(yīng)。將化合物與靶點(diǎn)連接線的條數(shù)計(jì)算為degree值，degree值排名前10位成分分別是：槲皮素、芹菜素、漢黃芩素、山奈酚、柚皮素、果酸、黃芩素、甘草黃酮A和異甘草素。

圖2 | “中藥-成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖

針對(duì)作用靶點(diǎn)，作者進(jìn)行了蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)分析，觀察這些蛋白之間的聯(lián)系，進(jìn)而鎖定關(guān)鍵蛋白。如圖3所示，結(jié)果中共獲得12個(gè)高于平均值的核心靶點(diǎn)，包括AKT1、INS、TNF、TP53、IL6、EGFR、RRARA、RXRA、PPARG、SREBF1、IL10和ADIPOQ。我們發(fā)現(xiàn)核心靶點(diǎn)中也包含了如IL-6、TNF-α等炎癥相關(guān)靶點(diǎn)。

圖3 | 蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)圖

針對(duì)作用靶點(diǎn)，作者還進(jìn)行了GO分析和KEGG分析（圖4，圖5）。GO功能注釋包括生物過程（BP）、細(xì)胞組分（CC）和分子功能（MF）三方面，其中生物過程結(jié)果顯示，65個(gè)交集靶點(diǎn)與脂質(zhì)代謝過程、小分子代謝過程、脂肪酸代謝過程和類固醇代謝過程等顯著相關(guān)，而KEGG分析中，交集基因主要富集在PI3K-AKT信號(hào)通路、AMPK信號(hào)通路、FoXO信號(hào)通路和化學(xué)致癌受體激活等信號(hào)通路。

圖4 | GO分析

圖5 | KEGG分析

結(jié)合PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果和GO分析，我們可以看出，黃芩湯可能通過參與調(diào)節(jié)SREBF-1（SREBP-1）以達(dá)到調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成和代謝，同時(shí)也可能通過調(diào)節(jié)SREBP-1下游蛋白FAS的參與調(diào)節(jié)脂肪酸合成和代謝。KEGG分析中，現(xiàn)有研究中，PI3K-AKT信號(hào)通路更多參與與細(xì)胞凋亡，細(xì)胞損傷等相關(guān)，而AMPK在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用，其激活被認(rèn)為是預(yù)防和/或治療代謝性疾?。ò?型糖尿病、非酒精性脂肪肝、肥胖和癌癥）的重要治療靶點(diǎn)，同時(shí)已被證明可通過調(diào)節(jié)AMPK/SREBP-1信號(hào)通路抑制皮脂積聚，AMPK信號(hào)通路可能在黃芩湯調(diào)節(jié)皮脂合成和代謝中發(fā)揮重要作用。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，作者針對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)和KEGG中的結(jié)果進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

除文章內(nèi)容以外，還可進(jìn)行如分子對(duì)接等手段進(jìn)一步預(yù)測(cè)成分與靶點(diǎn)間的關(guān)系，如圖6所示。

圖6 | 核心成分與目標(biāo)靶點(diǎn)對(duì)接示意圖

參考文獻(xiàn)——

Zong K L, Xu K W, Zhang X J, Wang P, Wang Z K, Yang S, Li H J, Ke H, He S S, Hu Y W, Go Y Y, Chan X H F, Wu J X, Huang Q. Explorating the mechanism of Huangqin Tang against skin lipid accumulation through network pharmacology and experimental validation [J]. Journal of Ethnopharmacology, 2023. 313: 116581.